EFECTO NEUROPROTECTOR POTENCIAL DE LA EMTr : HIPÓTESIS Y POSIBLES MECANISMO

Resultados recientes sobre estudios con EMTr nos permiten especular sobre la viabilidad de las células HT- 22 , que actúan como si transmitieran a la muestra un efecto neuro protector en contra de los estresores oxidativos como el glutamato , peróxido de Hidrógeno(H2O2) y proteína Beta -Amiloidea. Es bien conocido el efecto de estas sustancias en la producción de un daño celular oxidativo . La Estimulación Magnética (In Vitro) incrementa la secreción de un precursor de la proteína sAPP en el sobrenadante de las células HT- 22 .y en LCR de ratas (In Vivo) . La pre - incubación de las células HT-22 con LCR de ratas previamente tratadas en forma prolongada con EMTr están protegidas contra los potentes estresores oxidativos. La proteína precursora de amiloide (PPA) , se trata de una proteína trans membrana tipo 1.Es precursora de la proteína Beta - Amiloide (PBA) que es el principal constituyente de las placas amiloideas y de los depósitos vasculares que se encuentran entre los rasgos patológicos de en la enfermedad de Alzheimer. La generación de Beta Amiloide depende del procesamiento de la PPA por la enzima endoproteasa llamada Beta y Gama secretasa. El clivage por la vía Alfa -secretasa resulta en la liberación de una forma soluble de Alfa - PPA segregada en el medio extracelular . el cual puede ser activado, por ejemplo con electricidad .Las funciones biológicas de Alfa - PPA están aun bajo investigación . Esta sustancia podría desempeñar un papel en la Neuroprotección contra los estresores oxidativos como el Amiloide - Beta y el Glutamato así como en la plasticidad sináptica. Los derivados solubles de la SPPA son segregados por muchos tipos de cultivos celulares y se localizan también el LCR humano y en los superfusatos de cortes de cerebro . Los niveles de s PPA en LCR están disminuidos en los pacientes que padecen de Enfermedad de Alzheimer . Esto se encuentra en línea con el papel neuroprotector propuesto para esta proteína El campo eléctrico inducido por la EMTr sería capaz de inducir la liberación de PPA , lo que se observa también por la despolarizacion eléctrica directa en cortes de hipocampo Además no se produjeron cambios en la actividad del Factor de Transcripción NF-KB en las células HT-22 y en corteza de ratas luego de la EMTr Está bien establecido el papel de este factor de trascripción sobre el estrés oxidativo y en la Sobre vivencia /Apoptosis celular . Se ha demostrado que la supresión de la actividad del factor NF- KB es neuroprotector según el paradigma celular y experimental utilizado, y el modo y cinético de la activación . El incremento de la liberación de PPA no depende solamente de su liberación sino también de cambios en otros factores , como el incremento de la expresión del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (FNDC) (BDNF) a nivel del RNAm y niveles proteicos en diferentes regiones corticales y en el Hipocampo .
El Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) (FNDC) , pertenece a la familia de las Neurotrofinas que están relacionados con los fenómenos de sobrevida y diferenciación en áreas específicas del sistema nervioso central así como en la regulación de la conectividad neuronal y plasticidad sináptica .Además el FNDC rescata neuronas de la muerte celular luego de la hipoglucemia , procesos tóxicos exógenos e isquémicos . El FNDC puede ser regulado hacia arriba a nivel de sus receptores (Up regulado ) por estimulación eléctrica y juega un papel importante en la potenciación prolongada .
El tratamiento crónico con EMTr incrementa el RNAm del FNDC y el nivel de proteínas en áreas específicas de cerebro de rata , principalmente en la región CA3 de la capa de células piramidales del Hipocampo y en la capa de células granulosas del Gyrus Dentado . Por lo tanto la EMTr sería el estímulo adecuado para la liberación de FNDC endógeno. Este efecto es comparable con el de la estimulación eléctrica directa en las células neuronales. Es muy importante la observación que luego de un tratamiento crónico con EMTr se incrementa notablemente el RNAm del FNDC y la expresión proteica exactamente en las mismas regiones cerebrales observadas luego de un tratamiento con TEC o con drogas antidepresivas , lo que sugiere una vía final común a nivel molecular actuando como un denominador común de las diferentes estrategias antidepresivas. Esto se lograría por una atenuación de la actividad del sistema CHHSR . Como se ha demostrado , los receptores a glucocorticoides y mineralocorticoides participan en la expresión genética del factor Neurotrófico . Es interesante que la EMTr e sería de utilidad al minimizar las área isquémicas cerebrales , luego de una oclusión transitoria de la arteria cerebral media. Produce además mejoría los signos secuelares neurológicos en estos animales.
Como resultado de estos estudios se desprende que la EMTr es una técnica segura a pesar de su utilización crónica (mas de 11 semanas en ratas) . No existe ninguna evidencia que el EMTr cause algún daño cerebral o alteraciones celulares ostensibles. El pulso único (simple) de EMTr no induce cambios en la barrera hemato encefálica de ratas El hecho que la EMTR incrementa el nivel de sustancias neuroprotectoras como la sAPPy la FNDC merece una estudio mas profundo. Sería útil que los factores neurotroficos como el sAPP y el FNDC recibieran una atención extra pues podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos neuro degenerativos mediante la prevención de la muerte celular , y por el incremento en la funcion de sobrevida de las células neuronales mediante la expresión y liberación de sustancias neuroprotectoras .En casos de enfermedades como las Demencias Tipo Alzheimer , la Enfermedad de Parkinson o La atrofia a cerebral focal, entre otras no obstante que presentar una etipatogenia de diferente , tienen en común la perdida de poblaciones celulares selectivas en regiones específicas del cerebro .
Este tratamiento sería una herramienta de gran utilidad pues la estimulación magnética temprana (Apenas sale de alta de cuidados intensivos) , incrementaría precozmente la concentración de estos factores, que se caracterizan por no atravesar la barrera hemato encefálica y ser rápidamente degradados cuando son administrados por vía bucal . Por lo tanto la única variable disponible sería incrementar la estimulación de la liberación y expresión de sustancias Neuroprotectoras Endógenas ( por ej. sAPP y FNDC) directamente, dentro del cerebro por medio de la utilización de la corriente inducida por la EMTr.

 

 

La aplicación prolongada de EMTr incrementa la expresión del RNAm del BDNF y sustancias Inmuno histoquimicamente compatibles , en regiones específicas del cerebro de rata (B,D, F, H). La EMTr fue aplicada durante 11 semanas (20Hz./2.5 seg./3 trenes / día / 150 pulsos 7días / 130% UM) n=5. Las ratas bajo estímulo simulado (n=5) (A ,C ,E y G), Se muestran secciones coronales representativas de áreas hipocámpicas (A, B ), y de corteza parietal (E, F) de una zona de análisis de hibridización in situ, utilizando 14SD ATP marcado. Las fotos oscuras revelan un incremento marcado de la expresión de RNAm en áreas hipocámpicas CA3 y Gyrus dentado (B) y en corteza parietal(F) en respuesta a la EMTr. En estas regiones se incrementa también la Inmuno Reactividad tipo BNFD en las neuronas granulosas del Gyrus dentado (D) ,donde pueden observarse grandes gránulos Inmuno reactivos (flechas) y en corteza parietal (H).En corteza parietal la EMTr induce no solamente Inmuno reactividad citoplasmática sino una importante tinción de las membranas celulares y de los procesos dendríticos (flechas); Muller y col, 2000